Perchè si manifesta?

Patogenesi 

Già nel 2003 Y. Crow ed i suoi collaboratori osservarono una sovrapposizione delle manifestazioni cliniche nei soggetti con Sindrome di Aicardi-Goutières, Lupus Eritematoso Sistemico (LES) ed alcune infezioni virali congenite (compresa l’infezione da virus dell’HIV) e suggerirono che tale somiglianza della sintomatologia dipendesse da un processo patogenetico comune: l’alterata regolazione della produzione di IFNα. L’IFNα è una proteina appartenente alla famiglia degli interferoni che, in condizioni fisiologiche, viene prodotta sia da cellule del sistema immunitario (globuli bianchi), che da cellule tissutali, in risposta alla presenza di frammenti di acidi nucleici (DNA ed RNA) appartenenti ad agenti esogeni (virus o batteri) o endogeni (prodotti come normale risultato del metabolismo cellulare). 
La Sindrome di Aicardi-Goutières è considerata una interferonopatia, ovvero una condizione patologica determinata da una eccessiva produzione di IFNα. Grazie alla scoperta dei geni determinanti la malattia e del loro ruolo, sono stati chiariti alcuni punti chiave del processo patogenetico: le mutazioni di TREX1, RNASEH2, SAMHD1, ADAR1 e IFIH1 possono determinare un’alterazione del processo di smaltimento degli acidi nucleici endogeni che si accumulano e vengono interpretati come materiale genetico di origine virale, attivando di conseguenza il sistema immunitario che determina un aumento dei livelli di IFNα circolante. 
Ne consegue un danno tissutale con liberazione di nuovi acidi nucleici.
Si crea pertanto un circolo vizioso autoalimentante: aumento degli acidi nucleici » attivazione immunità » aumento IFNα » aumento danno cellulare » liberazione di nuovi acidi nucleici.

 

Studi sperimentali che supportano il ruolo dell’IFNα 

Modello murino
L’ipotesi del ruolo patogenetico dell’IFNα nell’AGS è nota da tempo: le calcificazioni cerebrali e le alterazioni vascolari viste nella Sindrome sono molto simili a quelle osservate nel topo transgenico con iperproduzione di IFNα. 

Modello cellulare
Recentemente è stato ideato un modello cellulare in vitro per valutare gli effetti dell’esposizione cronica di cellule cerebrali (astrociti) all’IFNα. Si è riscontrata una ridotta proliferazione cellulare, un’alterazione della proliferazione vascolare con formazione di vasi immaturi e fragili ed una gliosi reattiva. 
Tali modifiche appaiono definitive in quanto l’esposizione ad interferone per periodi prolungati non permette di riportare il modello alla condizione iniziale una volta eliminato l’IFNα in eccesso.

 

AGS ed autoimmunità

Il ruolo centrale dell’IFNα nella patogenesi della malattia giustifica la presenza di sintomi autoimmuni in soggetti con AGS. 
In particolare la letteratura scientifica ha ampiamente dibattuto sulla possibile sovrapposizione tra AGS e LES, malattia autoimmune in cui l’ipersecrezione di IFNα è riconosciuta come meccanismo essenziale nella genesi della patologia. 
Alcuni lavori, a supporto dell’ipotesi di una sovrapposizione tra le due condizioni, documentano rash cutaneo simil-lupico, geloni, ulcere orali intermittenti, lesioni tipo porpora,  artrite cronica e LES in soggetti con AGS; altri l’assenza di sintomi lupus associati. 
Anche sul piano degli esami di laboratorio sono presenti controversie: in alcuni lavori sono stati segnalati anticorpi antinucleo positivi, autoanticorpi contro antigeni nucleari (dsDNA o ssDNA), C1q e cardiolipina aumentati e livello del complemento ridotto; in altri solo occasionali profili anticorpali anomali.
Ad oggi, l’interpretazione più attuale è che lo spettro delle manifestazioni cliniche dell’AGS possa avere elementi in comune con il LES, data la comunanza del meccanismo patogenetico alla base di entrambe. Le discrepanze tra i vari studi sono probabilmente da attribuire ad errori metodologici nel riconoscimento delle manifestazioni autoimmuni, anche per la mancanza di criteri diagnostici universali e per la difficoltà ad interpretare come autoimmuni quei sintomi presenti in bambini compromessi dal punto di vista neurologico (afte ricorrenti, i dolori articolari, le crisi epilettiche). Si tratta quindi di un aspetto che andrebbe ulteriormente approfondito con valutazioni più mirate, eseguite in modo sistematico in  tutti i pazienti AGS.
Alla luce dei dati attualmente disponibili, si ritiene comunque che le manifestazioni cliniche autoimmune-like (simil-autoimmuni) debbano essere interpretate come facenti parte del corteo sintomatologico proprio della Sindrome, nell’ottica di una interferonopatia.
Tale aspetto è ulteriormente dimostrato dal fatto che altri quadri clinici caratterizzati da un’inappropriata attivazione dell’interferone, le cosiddette “interferonopatie”, sono stati descritti in soggetti portatori di mutazioni in geni responsabili di AGS: è il caso di TREX1 per alcuni soggetti affetti da LES e del gene IFIH1/AGS7, le cui mutazioni eterozigoti sono state descritte in casi con una sintomatologia autoimmune importante e una firma dell’interferone positiva.