Come si manifesta?

Aspetti Clinici

L’esordio avviene tipicamente entro il primo anno di vita ed in particolare nel primo trimestre, dopo gravidanza e parto normodecorsi ed uno sviluppo apparentemente normale nei primi mesi di vita. 
Irritabilità estrema, disturbi del ritmo sonno-veglia, variabili tra difficoltà di addormentamento e inversione del ritmo, difficoltà di alimentazione sono spesso il primo segno d’allarme. 
La presenza di rialzi febbrili di media entità (38-38,5°C), non riconducibili ad infezione evidente, è segnalata come molto comune all’esordio clinico; talvolta essi ricorrono con intermittenza. La presenza di questi sintomi può indirizzare inizialmente verso diagnosi errate di meningite o encefalite. Questi sintomi indicano in realtà l’esordio di un’encefalopatia ad andamento inizialmente subacuto, in cui si rendono progressivamente evidenti il ritardo psicomotorio e/o la perdita delle prime acquisizioni, accanto ai segni di compromissione neurologica e alla riduzione progressiva della crescita della circonferenza cranica. 
Tipicamente, dopo questa prima fase, che dura di solito alcuni mesi, il quadro clinico diventa più stabile e nella maggior parte dei casi, gli Autori sono concordi nel non evidenziare più un’ulteriore  progressione della malattia. 
L’evento scatenante che dà inizio alla malattia non è definitivamente chiarito, così come è sconosciuta la ragione per la quale si ha una stabilizzazione del quadro dopo qualche mese dall’esordio. Nel 10-20% dei casi l’esordio è invece neonatale, con un quadro ancor più simile a quello delle infezioni virali congenite, caratterizzato da un’obiettività neurologica neonatale patologica con microcefalia (in alcuni casi evidente, insieme alle calcificazioni, già in utero), epatosplenomegalia transitoria, aumento delle transaminasi, riduzione delle piastrine e anemia. Esistono inoltre casi descritti con età di esordio atipica dopo il primo anno di vita, successivamente ad uno sviluppo psicomotorio adeguato. 

Manifestazioni neurologiche

Durante o immediatamente dopo la fase di esordio, si assiste alla comparsa progressiva dei segni neurologici che caratterizzano il quadro clinico. Tipicamente i soggetti sviluppano un quadro di tetraparesi, con scarso controllo del capo, ipotonia del tronco, segni piramidali ed extrapiramidali, in particolare persistenza dei riflessi arcaici, posture e movimenti distonici, accanto a spasticità e rigidità di diversa entità. Si associano, inoltre, spesso movimenti oculari anomali, nistagmo e comportamento visivo povero. 
Una caratteristica peculiare dei soggetti affetti è la presenza di reazioni di soprassalto (startle reaction), in risposta a stimoli sensoriali anche di minima entità.La grande maggioranza dei bambini malati risulta gravemente compromessa, sia dal punto di vista motorio che intellettivo, con acquisizioni posturali limitate frequentemente al solo parziale controllo del capo e con una compromissione importante della sfera del linguaggio, assente nella maggior parte dei casi, anche se a volte è presente una modesta capacità di partecipazione ambientale e di comprensione. Esiste comunque una certa eterogeneità nella gravità clinica; sono possibili, anche se rari, quadri clinici meno severi, con conservazione di capacità motorie e intellettive, anche all’interno della stessa famiglia. Come verrà più approfonditamente descritto in seguito, alcuni soggetti, in particolare i bambini con mutazione nel gene SAMHD1 (AGS5), hanno maggior rischio di sviluppare patologie a carico del circolo vascolare cerebrale ed, in particolare, sono stati descritti stroke, dovuti a stenosi dei grossi vasi cerebrali, con quadri a volte simili alla sindrome di Moyamoya (vasculopatia cerebrale caratterizzata da stenosi-restringimento delle grandi arterie cerebrali con formazione di circoli collaterali compensatori) o ad aneurismi intracerebrali.
Un sintomo particolarmente frequente nei bambini affetti da AGS è la presenza di crisi epilettiche. Per epilessia si intende una condizione neurologica caratterizzata dal ripetersi di crisi epilettiche, manifestazioni parossistiche generate da una scarica improvvisa, ipersincrona e simultanea, di una popolazione di neuroni che provoca sintomi positivi o negativi che mimano, in modo distorto, la funzione normalmente svolta da quella stessa popolazione neuronale. 
Nei soggetti con AGS l’epilessia è riportata con frequenza diversa e non uniforme, variabile dal 10-30% al 53-75% nelle segnalazioni più recenti. In generale circa il 50% dei bambini affetti soffre di crisi epilettiche, più frequenti nei casi più gravi ad esordio precoce, in cui le crisi compaiono spesso nel primo-secondo mese di vita; in questi casi l’epilessia correla con una prognosi più severa e può essere particolarmente grave, ed esordire come stato epilettico o con crisi spesso poco controllate dai farmaci. Negli altri casi l’epilessia si presenta come un sintomo della lesione cerebrale e le crisi sono ben controllate dalla terapia.
Nei bambini affetti da AGS un problema comune è riuscire a differenziare le crisi epilettiche da altri fenomeni parossistici simili, come gli startle di cui è stato accennato in precedenza o gli episodi di distonia parossistica, che spesso “mimano” una crisi e sono molto frequenti in questi bambini. A volte una diagnosi corretta, che è fondamentale per decidere l’approccio terapeutico adatto, si raggiunge solo con un elettroencefalogramma con video e poligrafia nel corso degli episodi. 

 
Manifestazioni extraneurologiche

Il coinvolgimento extraneurologico è piuttosto frequente: l’organo più tipicamente coinvolto è la cute, con la presenza diOK lesioni tipo geloni (chilblains), caratterizzate da aree di infiammazione e necrosi localizzate prevalentemente a livello delle dita delle mani e dei piedi, o ai padiglioni auricolari, riportate almeno una volta nella vita da circa il 35% dei soggetti. Esse si manifestano tendenzialmente nei mesi freddi, ma talvolta sono più stabili nel corso dell’anno. Esistono poi manifestazioni extraneurologiche meno frequenti segnalate in casi sporadici: nei casi ad esordio neonatale oltre al coinvolgimento epatico, con epatomegalia e aumento delle transaminasi, si può avere una transitoria riduzione delle piastrine. Sono stati segnalati inoltre glaucoma congenito, cardiomiopatia neonatale, neuropatia periferica demielinizzante, micropene, deficit transitorio di ormone antidiuretico, diabete mellito insulino dipendente e ipotiroidismo. Poligammaglobulinemia, anemia emolitica e aumentati livelli di autoanticorpi sono stati infine riportati in alcuni soggetti.     
Inoltre, solo nei bambini con mutazioni del gene SAMHD1, è stata descritta una artropatia con contratture progressive. 
Alcuni di questi sintomi, come l’ipotiroidismo, possono avere un’origine autoimmune, essere cioè il risultato di una reazione del sistema immunitario erroneamente rivolta contro se stessi, ed in effetti recentemente è emerso come vi sia un legame, da un punto di vista genetico e patogenetico, tra AGS e alcune malattie autoimmuni in cui l’interferone gioca un ruolo importante (le cosiddette “interferonopatie”).