Aspetti genetici

Genetica

La Sindrome di Aicardi-Goutières è un’encefalopatia a eziologia genetica, con trasmissione prevalentemente autosomica recessiva (AR).
Il quadro è causato da mutazioni in uno dei 7 geni fino ad ora scoperti, tutti coinvolti nella produzione di enzimi che intervengono nello smaltimento degli acidi nucleici (DNA e RNA). 
Più specificatamente, il primo gene è localizzato sul cromosoma 3 (TREX1/AGS1) e codifica per una proteina (esonucleasi 3’-5’ DNA) che ha il compito di rimuovere alcuni frammenti di DNA non codificante, depositati nel citoplasma delle cellule. Il DNA è composto da DNA codificante (circa 1% del DNA totale), che contiene i geni per la produzione di proteine e, da DNA non codificante (la maggior parte del DNA rimanente), la cui funzione non è ancora nota, ed è costituito in alcune sue parti da quelli che si pensa possano essere residui di virus primordiali, integrati all’interno dei nostri cromosomi durante l’evoluzione. 
Questi virus primordiali possono creare delle copie inserendosi in regioni diverse del DNA, in modo simile a quanto avviene durante le infezioni virali (da virus esterni). Normalmente le cellule possiedono meccanismi di difesa che bloccano l’attività di questi elementi, eliminando il loro DNA come ad esempio la proteina prodotta da TREX1. 
La perdita di funzione delle esonucleasi determina un aumento del DNA citoplasmatico come avviene nel caso di mutazioni del gene TREX1.
Successivamente sono stati descritti sui cromosomi 13 (AGS2), 11 (AGS3) e 19 (AGS4), i geni codificanti per 3 subunità di un unico complesso enzimatico: ribonucleasi H2 (RNASEH2B, RNASEH2C e RNASEH2A). 
Questa ribonucleasi rimuove sia gli "ibridi" (piccole sequenze di DNA e RNA accoppiati) sia   singoli ribonucleotidi erroneamente incorporati nel DNA durante il processo di replicazione. 
La replicazione è un processo che permette la duplicazione delle molecole di DNA, necessaria per la proliferazione della cellula. Durante questo processo, è possibile che singoli ribonucleotidi “mattoncini” che costituiscono l’acido nucleico (denominato RNA) vengano erroneamente incorporati nel DNA con conseguente formazione di DNA instabili. La mancanza di ribonucleasi H2 determina appunto la formazione di DNA instabili ed una alterazione dei meccanismi di riparazione cellulare. 

Nel 2009 è stato identificato, sul cromosoma 20, un quinto gene (SAMHD1/AGS5) codificante un enzima con attività regolatoria sul metabolismo degli acidi nucleici. L’enzima, attraverso un meccanismo d’azione molto complesso, determina un blocco della replicazione del DNA in presenza di infezione virale. Nei soggetti AGS, quindi, la mutazione del gene SAMHD1 e la mancanza dell’enzima da esso codificato portano a un accumulo di acidi nucleici nella cellula. 
Il 90% dei pazienti con AGS presenta mutazioni in uno di questi 5 geni. 
Nel 2012, è stato identificato un sesto gene (ADAR1/AGS6), localizzato sul cromosoma 1 e codificante per un enzima (chiamato adenosina-deaminasi RNA-specifica) il cui meccanismo d’azione non è stato ancora del tutto chiarito. Si ipotizza che ADAR1 prevenga l’accumulo di RNA nel citoplasma e che possa regolare l’espressione dei geni interferone inducibili. 
Recentemente è stato individuato un ulteriore nuovo gene la cui mutazione può essere responsabile di AGS: si tratta del gene IFIH1/AGS7. In questo caso il gene codifica per una proteina (MDA5) che funge da “sensore” citoplasmatico (detto anche “recettore”) per la presenza di RNA a doppia elica, di solito di provenienza virale. Anche in questo caso quindi il gene è implicato nel metabolismo degli acidi nucleici e nella risposta ad agenti infettivi: in presenza di una mutazione del gene la proteina prodotta, cioè il sensore, lega più “avidamente” l’RNA citoplasmatico e causa un’attivazione eccessiva della risposta interferonica.
Per quanto riguarda la frequenza delle mutazioni nei diversi geni, le mutazioni nel gene RNASEH2B, riscontrate nel 35-40% dei pazienti AGS (in particolare di origine italiana ed europea), sono le più frequenti, seguite dalle mutazioni in TREX1 (23-25%), gene maggiormente mutato nelle famiglie nord-europee. Il gene RNASEH2C è mutato più raramente (12-15%), quasi esclusivamente nella popolazione Pakistana; nel 10-13% sono evidenziate mutazioni di SAMHD1 e solo nel 5% dei casi sono state descritte mutazioni in RNASEH2A. I geni più recentemente individuati, ADAR1 e IFIH1, sono stati riscontrati al momento in una percentuale più bassa di casi, rispettivamente circa 8% e 3,8%.
Come accennato in precedenza, la quasi totalità dei casi ha una modalità di trasmissione autosomica recessiva (che significa che i genitori di un bambino malato sono portatori e hanno un rischio del 25% di avere un ulteriore bambino affetto ad ogni nuova gravidanza), tranne che per le mutazioni dell’ultimo gene identificato, IFIH1, che sono invece eterozigoti e dominanti; sono stati inoltre descritti casi di AGS dominanti determinati da mutazioni eterozigoti de novo dei geni TREX1 e ADAR1. 
Gli importanti progressi degli ultimi anni nella comprensione delle alterazioni genetiche alla base della Sindrome hanno permesso da un lato di caratterizzare in maniera più dettagliata l’ampio spettro fenotipico e di cercare una più chiara corrispondenza genotipo-fenotipo e dall’altro di definire meglio il modello-malattia AGS per la ricerca di nuove prospettive terapeutiche.
Le correlazioni genotipo-fenotipo sono state inizialmente caratterizzate per i soggetti con mutazioni dei primi quattro geni segnalati (numericamente più significativi); in particolare le forme ad esordio molto precoce con quadro clinico più severo e peggiore outcome, con compromissione delle possibilità di sopravvivenza oltre i primi anni di vita, sono state maggiormente descritte associate a mutazioni nei geni TREX1, RNASEH2A ed RNASEH2C, mentre le forme ad esordio dopo i primi mesi di vita, che portano ad un quadro clinico severo, ma con una migliore aspettativa di vita, sono associate più frequentemente a mutazioni nel gene RNASEH2B, così come i quadri atipici con funzioni intellettive  e motorie relativamente preservate. 
Per quanto riguarda i soggetti con mutazione di SAMHD1, è emerso che possono avere inizialmente un quadro clinico meno compromesso dal punto di vista neurologico, ma, come abbiamo visto, sono a rischio di complicazioni vascolari cerebrali anche gravi; alcuni sviluppano artropatia con contratture progressive. 
La necrosi striatale bilaterale con una conseguente grave compromissione clinica di tipo distonico-rigido è invece il fenotipo caratteristico dei soggetti AGS con mutazione di ADAR1, e può esordire anche dopo il primo anno di vita.
Lo spettro fenotipico correlato alle mutazioni dei geni AGS si sta ulteriormente ampliando: sono infatti stati descritti recentemente quadri classici di paraparesi spastica non complicata (soggetti con  segni clinici limitati agli arti inferiori, intelligenza normale, RM encefalo normale e solo in alcuni firma dell’interferone positiva) causati da mutazioni in geni AGS (in particolare RNASEH2B/AGS2, ADAR1/AGS6, IFIH1/AGS7). La stessa mutazione genetica può quindi dare origine a quadri clinici diversi, anche non inquadrabili come AGS, confermando la possibilità che ci siano fattori, ad oggi ancora sconosciuti e probabilmente ancora di ordine genetico, in grado di modificare l’effetto delle mutazioni nei geni AGS. 
Recentemente inoltre si sta evidenziando come mutazioni in un altro gene, il gene  RNASET2, che causa una patologia nota come "leucoencefalopatia cistica senza megaloencefalia", possano dare quadri clinici sovrapponibili con AGS, sia dal punto di vista clinico che neuroradiologico; è verosimile che nel prossimo futuro si chiariranno meglio i rapporti tra queste entità cliniche.