Esiste un trattamento terapeutico?

Terapia

Terapia sintomatica e gestione dei pazienti

La terapia al momento attuale è solo sintomatica e comprende l’utilizzo di farmaci per il controllo delle crisi epilettiche, la prevenzione delle complicanze e delle anomalie posturali, la fisioterapia respiratoria per le infezioni polmonari, il controllo della dieta e delle modalità di alimentazione per assicurare un adeguato apporto calorico. Da valutare caso per caso, all’interno del progetto di presa in carico riabilitativa, l’utilizzo della tossina botulinica e di farmaci miorilassanti per il problema della spasticità. Alcuni sintomi, come il glaucoma o alterazioni endocrine come il diabete o l’ipotiroidismo, a volte possono essere presenti nella Sindrome e devono essere periodicamente ricercati, perché sono trattabili. Per quanto riguarda le lesioni cutanee non è riportata in letteratura alcuna efficacia nei soggetti AGS né di vasodilatatori né di immunosoppressori ed il loro trattamento si limita a proteggere dal freddo le estremità e a prevenire le infezioni che possono complicare il quadro.

Blau nel suo lavoro del 2003 ipotizza un miglioramento generale delle condizioni cliniche dopo terapia orale con acido folico, nei soggetti che presentano una riduzione dei folati liquorali, ma non esistono dati a conferma di tale ipotesi. Inoltre, nei soggetti con mutazione SAMHD1, è stato proposto un trattamento neurochirurgico per le complicanze vascolari (arteriopatie occlusive ed aneurismatiche).

Nuove prospettive terapeutiche

Visto il coinvolgimento del sistema immunitario e la sua attivazione nella patogenesi della malattia è stato ipotizzato ed in alcuni casi proposto un trattamento con terapie immunomodulanti (prednisone + azatioprina, metilprednisolone endovena + immunoglobuline endovena (IVIG), metilprednisolone o IVIG isolate) che tuttavia sono state impiegate in maniera empirica ed in un numero limitato di pazienti affetti, senza una chiara evidenza di modifica dell’evoluzione dei sintomi, anche nei rari casi trattati nelle prime fasi di malattia. Risulta infatti complesso valutare l’efficacia di questi trattamenti, considerando il ridotto numero di pazienti coinvolto, lo stadio diverso della malattia al momento dell’intervento terapeutico e il genotipo dei pazienti trattati.

La miglior comprensione dei meccanismi molecolari alla base della patogenesi dell’AGS ha portato vari autori ad ipotizzare nuove strategie terapeutiche:

1) Farmaci biotecnologici

Considerato il possibile ruolo primario dell’interferone nella patogenesi dell’AGS, è stato proposto un trattamento basato sul blocco dell’attività dell'IFNα attraverso l'uso di anticorpi monoclonali selettivi per vari sottotipi di IFNα e per il recettore dell’IFNα tipo I (alfa e beta). Al momento questa terapia è stata utilizzata solo in via sperimentale nel LES, non sono invece disponibili dati per l’AGS.

2) Farmaci immunomodulanti

Sulla base del ruolo della disregolazione del sistema immunitario nella patogenesi dell’AGS, sono state ipotizzate strategie terapeutiche con sostanze in grado di distruggere i linfociti B (come ad esempio l’anticorpo monoclonale rituximab) o di inibire i linfociti T autoreattivi (come il micofenolato mofetile).

Tuttavia queste sostanze, spesso approvate per l’uso in età pediatrica, possono determinare effetti collaterali rilevanti e al momento non sono ancora stati applicati in trial terapeutici nell'ambito dell'AGS.

3) Inibitori della trascrittasi inversa

Considerando il ruolo della trascrittasi inversa nell’accumulo di DNA derivato da frammenti di RNA endogeni (retroelementi) normalmente metabolizzati dalle proteine codificate dai geni che sono mutati in  AGS, è stato ipotizzato l’utilizzo di farmaci antiretrovirali (inibitori della trascrittasi inversa, cioè capaci di interrompere il ciclo di  replicazione sia dei retrovirus che dei retroelementi endogeni). Ad oggi sono ben noti i profili farmacodinamici, la sicurezza e la tossicità di tali terapie in quanto comunemente prescritte ad adulti e bambini con infezione da HIV1. Attualmente è stata condotta una sperimentazione su modelli animali: Beck-Engeser ha dimostrato di poter mantenere in vita un modello murino TREX1-null (modello letale, senza problematiche neurologiche) utilizzando una combinazione di terapie antiretrovirali. È quindi stato ipotizzato da Crow et al. un trial con questo di tipo di farmaci (sebbene la difficoltà a superare la barriera ematoencefalica possa limitarne l’efficacia) per testarne l’applicabilità e la sicurezza in pazienti affetti da AGS e per valutare se tale approccio terapeutico sia in grado di far “abbassare” la “firma dell’interferone” in quei soggetti in cui può essere considerata, come abbiamo visto, un biomarker di malattia anche a distanza di anni dalla diagnosi.

È infatti importante sottolineare che, per l’individuazione di una corretta strategia terapeutica, è necessario, oltre ad un campione omogeneo di soggetti, l’utilizzo di parametri di outcome (di risposta al trattamento) facilmente quantificabili, quali per esempio la firma dell’interferone.

L’applicazione di questi nuovi farmaci se effettuata nello stadio precoce della patologia potrebbe portare ad una attenuazione del processo infiammatorio e quindi del danno tissutale; se effettuata nei soggetti in fase avanzata in cui le manifestazioni neurologiche sono già conclamate potrebbe determinare un miglioramento delle manifestazioni cliniche associate al processo disimmune (ad es. geloni). 

Attualmente nessuna delle proposte terapeutiche sopra citate appare di comprovata efficacia  dal momento che il primo trial clinico pilota è ancora in corso e i risultati non sono ancora disponibili.