ATTIVITA' SCIENTIFICA 2019 - 2020

AGGIORNAMENTO ATTIVITA’ AL SETTEMBRE 2020

Le difficoltà arrecate dalla pandemia attualmente in corso non hanno fermato o rallentato l’attività scientifica. Infatti i reparti di neuropsichiatria, vista la tipologia dei pazienti, considerati fragili, e le condizioni spesso di urgenza, hanno continuato ad essere operativi proseguendo le valutazioni, le osservazioni e la valutazione di casi sospetti di AGS e le diagnosi, con lo stesso volume di attività rispetto agli anni precedenti. Durante il passato anno la Direzione Scientifica e  la Segreteria Scientifica si sono impegnate a ricercare altri finanziamenti, oltre quello provveduto dall’Associazione, riuscendo a partecipare a numerosi bandi sia nazionali che all’estero, portando avanti progetti di ricerca sempre con il sostegno dell’Associazione, ma senza pesare finanziariamente sulla  I.A.G.S.A. ; questo è stato possibile anche grazie al fatto che la patologia suscita un interesse scientifico sempre più diffuso sia in Italia che all’estero.

Oltre a proseguire con le collaborazioni internazionali con i ricercatori “storici”, la ricerca va avanti anche all’interno dell’Associazione. Infatti i medici della I.A.G.S.A.  proseguono le attività di follow up, sono attivi nella ricerca e sugli aspetti di diagnosi neurologica; inoltre si inizia a lavorare sulla terapia e sulle problematiche correlate con la malattia, in particolare quelle che coinvolgono la risposta immunitaria (collaborando con un gruppo di ricercatori nazionali - in particolare con i Colleghi Pediatri di Brescia - la cui professionalità e competenza è riconosciuta a livello internazionale anche nell’ambito delle interferonopatie).

Si continua inoltre a operare nell’ambito della ricerca di base, con una serie di progetti attivi, e di quella applicata agli esami strumentali.

In ambito internazionale una delle realtà con la quale si prosegue una stretta collaborazione di ricerca è il Children Hospital di Philadelphia (Dr. Adang e Prof.ssa Vanderver).

L’attuale casistica raccolta (settembre 2020) conta 117 soggetti affetti da AGS o da interferonopatie correlate ad una mutazione di geni AGS; circa metà di questi casi sono seguiti da medici I.A.G.S.A. nei centri di riferimento attuali (Spedali Civili di Brescia, Prof.ssa Fazzi e Prof.ssa Galli, e Istituto Mondino di Pavia, Prof.ssa Orcesi e Dott.ssa. Varesio) e alcuni dal Dott. Tonduti dell’Ospedale Buzzi di Milano che ha recentemente avviato una stretta collaborazione con i medici referenti alla I.A.G.S.A.. Nel corso di questo anno si sono anche diagnosticati nuovi casi, alcuni gestiti a distanza in videoconferenza; attualmente si sono riprese attività in presenza, proponendo i controlli inizialmente rinviati e la valutazione dei nuovi casi.

Uno studio scientifico pubblicato nel 2020 ha descritto la casistica italiana (si tratta di 51 pazienti figli di genitori entrambi di origine italiana) i cui risultati evidenziano che, rispetto alla casistica internazionale, i bambini AGS italiani presentano più frequentemente mutazioni nei geni AGS2 e AGS7 e meno frequentemente mutazioni sul gene AGS1. In assoluto la mutazione più frequente nei casi italiani è quella sul gene RNASEH2B/AGS2 che è anche quella che dà più variabilità clinica e maggiore variabilità sulla firma dell’interferone.

Un altro progetto che ha portato significativi risultati nel 2020 è relativo al lungo studio condotto dai collaboratori della Prof.ssa Fazzi sulle cellule staminali: si tratta di tre importanti lavori, da poco pubblicati, che hanno dato origine alla generazione di cellule staminali totipotenti a partire dalla biopsia di cellule cutanee di bambini affetti da AGS che permetteranno studi futuri di ricerca di base.

Un altro lavoro pubblicato dai medici IAGSA nel 2020 è stato una review che ha fatto il punto sulle terapie attualmente in uso e possibili in futuro e sulla loro efficacia.

A questo proposito, inoltre, è stato pubblicato, da pochi giorni dalla data in cui si è svolta l’assemblea, un importante studio svolto presso il Children’s Hospital di Philadelphia dal gruppo di ricerca della Dott.ssa Vanderver (di cui fa parte il Dott. Gavazzi ex-specializzando della Prof.ssa Fazzi presso l’Università di Brescia e da lei introdotto all’interno del gruppo di ricerca). In questo trial alcuni piccoli pazienti sono stati trattati con un farmaco Jak-inibitore, il Baricitinib, e si è osservato un miglioramento delle lesioni cutanee, che nei bimbi americani sono più frequenti, e lievi miglioramenti anche sui sintomi neurologici. Quest’ultimo è un aspetto che richiede approfondimenti però da parte di ulteriori studi anche alla luce di osservazioni dei medici della I.A.G.S.A. che hanno segnalato miglioramenti spontanei in alcuni pazienti, con risonanza tornata nella norma, senza la somministrazione di alcuna terapia.

Ritornando ai lavori scientifici prodotti nel 2020, due importanti si riferiscono a progetti condotti nel 2019 dalle Università di Brescia e Pavia, dagli Spedali Civili di Brescia e dalla Fondazione Mondino di Pavia in collaborazione con il

Children’s Hospital di Philadelphia e sono volti a descrivere le traiettorie di sviluppo dei bambini e a individuare scale di gravità, specifiche per l’Aicardi-Goutières, che permettano di valutare se un paziente migliora nel tempo oppure no.

Un'altra collaborazione a livello europeo che prosegue è quella con il Prof. Crow e con la Dott.ssa Rice, che ha portato alla pubblicazione di uno studio che ha rivelato che bambini che presentano mutazione in IFIH1AGS7 hanno un interessamento immunologico solitamente più accentuato rispetto ad altri, costituendo così un sottogruppo più complicato.

I medici della I.A.G.S.A. partecipano anche ad altri progetti internazionali. Uno studio è stato finanziato dal National Institutes of Health (NIH) USA ed è volto a descrivere outcomes per i bambini affetti da AGS da seguire in futuri trial terapeutici (è quello che ha portato alla pubblicazione dei lavori collaborativi precedentemente citati) inoltre la Prof.ssa Fazzi e la Prof.ssa Orcesi sono state coinvolte come esperte di AGS in un meeting organizzato da EULAR (European League Against Rheumatism) e da ACR (American College of Rheumatology) con lo scopo di dar vita ad un documento condiviso contenente linee guida per la diagnosi e il trattamento. Potrebbe essere il punto di partenza per sviluppare anche un PDTA (si tratta del protocollo per diagnosi e trattamento) per i bambini AGS italiani.

Segnaliamo poi due tesi universitarie, condotte a Pavia, una di specializzazione elaborata dalla Dott.ssa Costanza Varesio che descrive aspetti tipici delle forme di epilessia che possono accompagnare l’AGS e la tesi di laurea della Dot.ssa Giulia Antolini, nella quale si sono esaminati 25 casi che presentano mutazione in RNASEH2B/AGS2 rilevando in essi manifestazioni della malattia variabili, più o meno gravi, aprendo così la necessità di ulteriore ricerca per comprendere da cosa dipenda tale variabilità.

Esponiamo ora le attività e i settori di ricerca che costituiscono i lavori aperti e i progetti futuri, non ultimo la partecipazione a bandi per il finanziamento di alcuni dei progetti in essere.

Il contributo della I.A.G.S.A., proveniente dal versamento del 5xMille, viene utilizzato ad esempio per finanziare la ricerca della firma dell’interferone, esame non presente nel tariffario del SSN, così come per gli spostamenti e l’assistenza ai pazienti. La Dott.ssa Varesio parteciperà ad alcuni di questi studi anche in favore della I.A.G.S.A. e verrà stabilito per lei un contributo a forfait dai fondi provenienti dal 5xMille devoluti dalla I.A.G.S.A. al Mondino.

Per quanto riguarda aspetti clinici, mentre al Mondino durante il 2020 sono stati seguito casi nuovi a distanza, a Brescia si sono presentati pazienti più complicati che hanno avuto la necessità di essere seguiti in regime di ricovero.

A Brescia, la Prof.ssa Fazzi può contare sulla collaborazione della Dott.ssa Galli, medico associato, che si è assunta il carico di creare l’ambulatorio per seguire i pazienti con Aicardi-Goutières e ha portato avanti l’attività clinica.

Dalla relazione della Prof.ssa Fazzi si riscontra che, nonostante la pandemia in atto, l’attività non si sia fermata essendo stati seguiti nello scorso anno 2019 casi con due nuove diagnosi di AGS e due casi sospetti in corso di accertamento.

Il gruppo interdisciplinare, formatosi con la collaborazione dei clinici con immunologi, reumatologi, anatomia patologica e il laboratorio Nocivelli, ha stabilito un protocollo per iniziare una terapia, per ora su una sola paziente, con il farmaco JAK inibitore Ruxolitinib, con risultati incoraggianti anche se per ora parziali e ancora incerti per quanto riguarda l’efficacia. La piccola paziente presenta l’arresto della malattia con qualche piccolo miglioramento come testimoniano i dati su una scala motoria che viene presentata all’assemblea.

Si sono presi contatti con l’equipe ospedaliera del territorio di riferimento mediante diverse riunioni telematiche, per iniziare la medesima terapia con una paziente in Sicilia, seguita a distanza durante l’anno in telemedicina.

Come già ricordato si è venuta consolidando la collaborazione multidisciplinare tra la U.O. di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza, la U.O. di Immunologia e Reumatologia Pediatrica (Prof. Badolato e Prof. Cattalini), U.O. di Reumatologia e Immunologia Clinica (Prof.ssa Tincani), l’Istituto di Medicina Molecolare A. Nocivelli e il Servizio di Anatomia Patologica degli Spedali Civili di Brescia e dell’Università degli Studi di Brescia; collaborazione che ha permesso di considerare in equipe diversi casi di AGS, definendo il follow-up clinico, formulando proposte terapeutiche e avviando progetti di ricerca.

I risultati esposti confermano la continuativa e solida collaborazione tra L’Università degli Studi di Brescia, gli Spedali Civili di Brescia, l’IRCCS Mondino di Pavia, l’Università di Pavia e il Children’s Hospital di Philadelphia, che dà luogo alla produzione di studi collaborativi con pubblicazioni su riviste internazionali e ha portato alla partecipazione ad un progetto finanziato dal National Institute of Health.

Sempre presso il Children’s Hospital il Dott. Gavazzi prosegue la sua attività nell’ambito del dottorato in scienze biomediche e medicina traslazionale, promosso dall’Università degli Studi di Brescia.