ATTIVITA' SCIENTIFICA

Report Attività clinica e scientifica 2020 – 2021

• Casistica aggiornata al maggio ‘21: -120 soggetti affetti da AGS o da interferonopatie correlate a mutazioni di geni AGS. Circa la metà di questi sono seguiti dai medici della I.A.G.S.A. negli ospedali di riferimento (Istituto Mondino di Pavia, Prof.ssa Orcesi e Dott.ssa Varesio; Spedali Civili di Brescia, Prof.ssa Fazzi e Prof.ssa Galli; Ospedale Buzzi di Milano, Dott. Tonduti).          
  Nel 2020 si sono aggiunti 3 nuovi bambini gestiti a distanza in telemedicina durante il periodo di maggiori restrizioni legate all’emergenza sanitaria, valutati poi in presenza al momento dell’allentamento delle restrizioni.
• l’emergenza sanitaria ha contribuito a modificare il sistema di assistenza offerto dagli operatori sanitari agli utenti introducendo varie misure atte a limitare la diffusione del virus tra cui l’utilizzo di dispositivi a supporto della telemedicina. Le valutazioni e consultazioni da remoto hanno permesso di mantenere lo stesso volume di attività pur riducendo gli accessi ospedalieri e il conseguente rischio di infezioni dei soggetti fragili quali sono i pazienti AGS.
  IRCCS Mondino di Pavia: soggetti valutati in presenza 4, soggetti valutati in telemedicina 2, contatti telefonici o via mail per aggiornamento 15;
  ASST Spedali Civili di Brescia: soggetti valutati in presenza anno 2020 n°5, soggetti valutati in presenza anno 2021 n° 4 + 3 bambini con sospetto AGS, contatti telefonici per aggiornamento nell’anno 2020 sono stati 7, nell’anno 2021 ad ora 4.
  Presso gli Spedali Civili di Brescia la Prof.ssa Gigliani ha contribuito ad attivare, presso il laboratorio Nocivelli, l’analisi molecolare per i principali geni coinvolti nell’AGS e nelle interferonopatie di tipo 1.
• AGS e Covid 19: si è presentata una nuova sfida cioè comprendere il significato dell’infezione da Sars-Cov-2 nei soggetti con Aicardi-Goutières e valutare l’opportunità di accedere alla vaccinazione. In merito alla prima questione i pochi casi sino ad ora osservati (3 soggetti con mutazioni genetiche diverse) hanno contratto il virus presentando sintomi lievi; uno di questi casi è stato valutato dai medici dell’equipe di Brescia prima, durante e a distanza di un mese dall’infezione e poi con controlli successivi. I risultati sono stati oggetto di pubblicazione su Clinical Immunology in una lettera all’Editore. In merito al secondo aspetto i medici della I.A.G.S.A. in concerto con i pediatri hanno stilato un documento con alcuni suggerimenti, già pubblicato sul sito. Al presente si è a conoscenza che tre soggetti di età superiore ai 18 anni hanno effettuato la vaccinazione in assenza di effetti collaterali di rilievo.
• AGS e terapia: Il gruppo dei medici I.A.G.S.A. ha recentemente prodotto un lavoro di revisione della letteratura scientifica contenente una sintesi delle principali strategie terapeutiche ad oggi disponibili; si sottolinea in particolare come la miglior conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base dell’AGS abbia aperto la strada a nuove ipotesi di strategie terapeutiche la cui efficacia deve essere comprovata.  A questo proposito si ricorda che è stato pubblicato nel 2020 uno studio del gruppo della Dot.ssa Vanderver cui ha partecipato anche il Dot. Gavazzi. In questo studio, pubblicato col titolo “Janus Kinase Inhibition in the Aicardi-Goutières Syndrome”, si è testata l’efficacia del farmaco Jak-inibitore Baricitinib in 35 pazienti americani (con caratteristiche cliniche sensibilmente diverse rispetto ai pazienti italiani in quanto presentano più frequentemente un coinvolgimento sistemico della malattia) con risultati incoraggianti sulle lesioni cutanee e lievi miglioramenti sui sintomi neurologici. Anche presso gli Spedali Civili di Brescia si prosegue il trattamento, iniziato nel 2018, con Jak-inibitori integrato con immunoglobuline sottocute su una bambina che presenta mutazione ADAR1. In questo caso i risultati sono incoraggianti sia dal punto di vista clinico che neuroradiologico. A breve verrà avviato trattamento con Jak-inibitore + Ig sottocute su una bambina con mutazione RNASEH2B. Lo stesso schema terapeutico è stato proposto ed effettuato dall’equipe del Dr. Tonduti su un bambino sempre con AGS di tipo 2, con risultati incoraggianti pubblicati col titolo: “Ruxolitinib in Aicardi-Goutières Syndrome”. In questo lavoro si sottolinea che questo farmaco è ben tollerato, come del resto emergeva anche dalla casistica americana, e che si è rilevato un miglioramento nella funzione grossomotoria e dal punto di vita neuroradiologico. Va sottolineato che si sono registrati casi di miglioramento sia clinico che neuroradiologico, in bambini che non assumevano farmaci, per cui questi risultati incoraggianti meritano ulteriori conferme.
• Nuove molecole: Si sta aprendo la possibilità di iniziare trials con nuove molecole. Alcune aziende del settore (Transposon Therapeutics, Ventus Therapeutics e Biogen) hanno contattato in proposito la Prof.ssa Fazzi e la Prof.ssa Orcesi, in qualità di esperte della AGS manifestando l’interesse a sperimentare nuove molecole e/o molecole non utilizzate precedentemente su bambini o su patologie come l’AGS che potrebbero essere promettenti in questa malattia. In particolare la Biogen le ha coinvolte inserendole nel proprio Advisory Board di esperti di AGS per mettere a punto i protocolli da seguire in eventuali trials. Primo obiettivo che si vorrebbe raggiungere è garantire la sicurezza dell’impiego di una particolare molecola sui bambini. Un’altra esigenza sarebbe conoscere quante famiglie sarebbero disponibili a far partecipare i bambini a questi trials, per questo una volta messi a punto le modalità e i criteri di inclusione, verrà avviato in merito un sondaggio tra le famiglie.
• Collaborazione con il Children’s Hospital di Philadelphia: Nel corso de 2020 è proseguita la collaborazione con il Children’s Hospital di Philadelphia per il progetto “Clinical outcomes in Aicardi-Goutières Syndrome” finanziato dal National Institutes of Health, USA. I centri di Pavia e Brescia hanno partecipato fornendo dati di storia naturale di pazienti affetti da AGS utili per stabilire adeguate misure di outcome clinico da utilizzare in trial terapeutici. Questo studio ha dato già luogo alla pubblicazione, nel ’21, di due studi. Il primo “Developmental outcomes of Aicardi Goutières Syndrome” che illustra le traiettorie di sviluppo dei bambini con sindrome di Aicardi-Goutières che non assumono terapie; questo è utile nel momento in cui si inserisce un farmaco per stabilire se induce variazioni nell’andamento della normale curva di sviluppo. È stato inoltre confermato come la genetica influenzi il quadro clinico che può essere differente a seconda dei geni interessati.  Il secondo studio, “Development of a neurologic severity scale for Aicardi Goutières Syndrome” descrive la scala di valutazione neurologica specifica per l’AGS che è stata messa a punto a seguito della collaborazione sopra citata, scala utile anch’essa per monitorare quali cambiamenti possano presentare i bambini nel corso di un trial terapeutico.
  Sempre in collaborazione con il Children’s Hospital di Philadelphia si è concluso uno studio, “Late-Onset Aicardi-Goutières Syndrome: A Characterization of Presenting Clinical Features”, che ha lo scopo di valutare i bambini che presentano un inizio tardivo (late onset) della malattia che nella maggior parte dei casi, invece, esordisce nel primo anno di vita. Sono stati raccolti 34 casi di bambini in cui si è presentato un esordio acuto dopo il primo anno di vita con evidente perdita di capacità già acquisite (pronunciavano le prime parole, camminavano o gattonavano, usavano gli arti superiori) e si è riscontrato che in realtà c’erano già precedentemente sintomi sistemici come febbre, irritabilità o qualche problema di salute che non era stato preso in considerazione. Lo studio ha sottolineato che in casi in cui sono presenti segni di infiammazione sistemica non altrimenti spiegabile occorre ricordare che esiste questa patologia e procedere a indagine genetica per analizzare i geni noti quali responsabili della sindrome.
  Nell’ambito di questa collaborazione è tutt’ora in corso uno studio rivolto a descrivere e valutare la variabilità clinica che si riscontra in bambini che presentano la stessa mutazione omozigote del gene AGS2/RNASEH2B: sono stati raccolti in collaborazione con il Children’s Hospital di Philadelphia e i centri di Brescia e Pavia, 42 casi. Si è riscontrato che la metà circa dei bambini presenta un quadro clinico classico, che è quello più severo, mentre l’altra metà ha un fenotipo intermedio o addirittura lieve. Oltre a descrivere queste variazioni, con questo studio si vorrebbero condurre ricerche più approfondite in ambito genetico per cercare eventuali indicatori che favoriscano o proteggano dallo sviluppo di un quadro clinico più severo.
• Altri lavori: Nel 2020 era stata pubblicata su Schizophrenia Resarch una Lettera all’Editore nella quale si descriveva il caso di un paziente con AGS, sempre con mutazione omozigote RNASEH2B/AGS2, che dopo più di 10 anni di stabilità della malattia aveva presentato sintomi psichiatrici che gli autori correlavano con una riattivazione della malattia. Con il prezioso contributo della Dott.ssa Varesio si è replicato sostenendo che a parere dei medici I.A.G.S.A. non sembrerebbe una riattivazione della malattia, piuttosto che sia possibile che tutta una serie di altre problematiche all’interno delle interferonopatie che il paziente presentava abbiano nel tempo creato una serie di problemi aggiuntivi peggiorando la situazione.
  Il commento è stato pubblicato, quindi tenuto in considerazione, con il titolo: Commentary on “Catatonia in patient with Aicardi-Goutières Syndrome efficiently treated with immunoadsorption”.
• AGS ed epilessia: Frutto della collaborazione dei centri di Pavia, Brescia e Milano e Novara in particolare la Dott.ssa De Giorgis, la Dott.ssa Varesio e gli epilettologi Dott. Giordano e Dott. Viri, è una revisione degli aspetti epilettologici. Non era fin qui chiaro quanto l’epilessia fosse presente nella AGS, studi precedenti davano un’incidenza molto variabile tra il quindici e il settanta cinque per cento. C’era inoltre il dubbio che le “startle reactions” che i nostri bambini presentano venissero scambiate per manifestazioni epilettiche. Sono stati riconsiderati 63 tracciati di video elettroencefalogrammi riscontrando che in realtà l’epilessia è presente nel 25% / 30% dei pazienti e che ci sono alcune caratteristiche comuni per quanto riguarda l’elettroencefalogramma: da moderata a marcata disorganizzazione dell’EEG, migliore organizzazione in sonno, anomalie EEG focali, attività rapida. Quest’ultima, pur non essendo specifica dell’AGS, può essere un elemento utile per la diagnosi. Quando presenti le crisi epilettiche si manifestano nei bambini più piccoli, nel primo anno di vita. Nello studio si ribadisce la necessità di differenziare crisi epilettiche dagli startels o soprassalti che i bimbi presentano e soprattutto quando sono più piccoli possono essere scambiati per crisi epilettiche.  Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Seizure: European Journal of Epilepsy  con il titolo: “The epileptology of Aicardi-Goutières Syndrome: electro-clinical-radiological findings”.
• Attività di ricerca presso il Laboratorio di Genomica e Post Genomica IRCCS Mondino: Si è concluso nel 2020 uno studio iniziato alcuni anni nell’ambito del Progetto Europeo. Si ipotizzava anche di poter usare l’idrossiclorochina come farmaco che potesse dare beneficio ad alcuni pazienti. Il farmaco, un antimalarico, viene già usato nella clinica per altre malattie autoimmuni ed è stato testato in laboratorio su campioni ematici già precedentemente raccolti. Si è visto che, nel caso di un paziente che presenta mutazione RNASEH2B, può diminuire l’attivazione dell’interferone dovuta agli ibridi di DNA e RNA che si accumulato soprattutto nel citoplasma delle cellule, se queste vengono trattate con idrossiclorochina. Questo costituisce una indicazione che in effetti l’idrossiclorochina può essere un’arma utile su alcuni pazienti, tuttavia il risultato non può essere generalizzabile sia per il fatto che lo studio in realtà è stato condotto su soli due pazienti, sia perché è stato ottenuto in vitro.
• Development of ACR/EULAR points to consider a guidance document on autoinflammatory Type 1-interferonopathies: CANDLE, SAVI and AGS, October19th, 2020. Le Professoresse Fazzi e Orcesi sono state chiamate a partecipare, in qualità di esperte di AGS, ad una consensus internazionale finalizzata allo sviluppo di raccomandazioni condivise per la diagnosi e il trattamento delle interferonopatie (SAVI, CANDLE e AGS) organizzato da EULAR (European League Against Rheumatism) e da ACR (American College of Rheumatology). Questo lavoro dovrebbe essere pubblicato a breve.
• Due nuovi geni individuati come responsabili di AGS (AGS8 e AGS9): A seguito di un lungo lavoro del Professor Crow in collaborazione multidisciplinare con altri studiosi, si sono individuati questi due geni, LSM11 E RNU7-1 e con essi un ulteriore nuovo meccanismo che causa l’attivazione dell’interferone. Lo studio è stato pubblicato nel Novembre 2020 su Nature Genetics con il titolo: “cGAS-mediated induction of type I interferon due to inborn errors of histone pre-mRNA processing”.