ATTIVITA SCIENTIFICA

Report sulle attività cliniche e scientifiche Maggio 2021 – Aprile 2022:

    La Prof.ssa E. Fazzi, Direttore Scientifico, evidenzia come si stia raggiungendo un obiettivo da tempo auspicato dall’Associazione, cioè la formazione di giovani ricercatori focalizzati sulla Sindrome di Aicardi-Goutières. Il Dott. Francesco Gavazzi ha da poco discusso presso l’Università di Brescia la sua tesi di Dottorato proprio sull’AGS, dopo aver condotto un’esperienza di ricerca sulla sindrome al Children’s Hospital di Philadelphia presso la Prof.ssa Vanderver. Arricchiscono lo staff medico e di ricerca oltre alla Prof.ssa Galli, che si è aggiunta più di recente al team, le Dott.sse Federica Zanetti dell’Università di Brescia e Costanza Varesio di Pavia la quale collabora con la Prof.ssa Orcesi.
I rapporti internazionali sono continuati sia con gruppi europei che con gruppi negli Stati Uniti così come è continuata la ricerca sugli aspetti terapeutici.
Ovviamente proseguono collaborazioni con gruppi nazionali anche di ricerca di base.
Tra le attività scientifiche resta focale la ricerca e la sperimentazione sull’impiego di farmaci: ad esempio presso il centro di Brescia, seppur sempre pochi, sono più di uno i pazienti trattati con farmaci Jak-inibitori.
Si sottolineata inoltre l’ottimale collaborazione del gruppo dei medici I.A.G.S.A. e l’impegnano profuso per promuovere progetti di ricerca negli ambiti in cui si possa favorire lo sviluppo delle conoscenze sulla Sindrome; in particolare la Prof.ssa Orcesi è attiva in questo senso. Anche al presente si stanno valutando una serie di bandi.
Contributo dei medici alle attività è stato anche reperire altri fondi, oltre a quello fornito regolarmente dall’Associazione, per finanziare la ricerca e promuovere le attività scientifiche al massimo livello possibile, come sancito dalle diverse pubblicazioni prodotte e già uscite (in particolare su PubMed). Ne è un esempio la partecipazione allo studio sulle linee guida di diagnosi per le patologie reumatiche e delle interferonopatie, e in particolare dell’AGS,  a cui hanno partecipato la stessa Prof.ssa Fazzi, la Prof.ssa Orcesi e il Dott. Tonduti con altri esperti internazionali (Cetin Gedik K et al: “The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type I Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI, and AGS.” Arthritis Rheumatol. 2022 May;74(5):735-751; Ann Rheum Dis. 2022 May;81(5):601-613).
A nome del Direttore Scientifico un ringraziamento particolare al Segretario Prof.ssa Orcesi, alla Prof.ssa Galli a alle Dottoresse Varesio e Zanetti per la collaborazione attiva e per la passione con cui offrono il loro contributo; si ricorda come i valori di grande impegno, correttezza ma anche di affetti e solidarietà, sono stati caratteristiche dello spirito che anima l’Associazione sin dai suoi esordi e ne sono stati la nota vincente.

• Attuale casistica IAGSA:
  123 pazienti affetti da AGS / interferonopatie correlate a mutazioni di geni AGS, la metà circa dei quali valutati, in presenza o a distanza, dai medici referenti della I.A.G.S.A. negli ospedali di riferimento attuali: Istituto Mondino di Pavia (Prof.ssa Orcesi, Dott.ssa Varesio) 15, Spedali Civili di Brescia (Prof.ssa Fazzi, Prof.ssa Galli) 13 di cui 4 nuovi casi, Ospedale Buzzi di Milano (Dott. Tonduti) 7;  2 pazienti, ora maggiorenni, che avevano ricevuto la diagnosi presso il Mondino, si sono potuti rivolgere alla struttura di Brescia  che risulta l’unica in grado di accogliere pazienti sopra i diciotto anni,  programmando esami e controlli, grazie  alle procedure, in atto presso Spedali Civili di Brescia, che lo consentono.
  A seguito della pandemia di Covid-19 al momento di questo aggiornamento (maggio 2022) al Mondino  sono sospesi i Day Hospital per i pazienti in età infantile, per cui le diagnosi, ma soprattutto i controlli, sono effettuati solo in regime di ricovero (modalità non adatta a tutti i soggetti o alle famiglie) o a distanza. A Brescia, invece, se pure non vengono effettuati Day Hospital, è possibile programmare ed eseguire visite multi specialistiche ed esami ematici nel corso di un’unica giornata.
• Vaccinazione SARS-COV-2:
  vengono riconfermate le indicazioni dei medici della I.A.G.S.A. a suo tempo pubblicate circa la opportunità o meno di vaccinare i soggetti affetti da AGS contro il COVID-19.
  Sino al maggio 2022 si avevano a disposizione pochi dati in base ai quali il COVID 19 non si è mostrato differente da altre infezioni virali per i pazienti AGS sia riguardo ai sintomi presentati da chi ha contratto la malattia (7 pazienti con sintomi lievi) che agli effetti collaterali del vaccino (5 pazienti vaccinati in assenza di effetti collaterali).
  Si sta mettendo a punto un questionario da inviare alle famiglie per ottenere più informazioni sui sintomi presentati dai soggetti che hanno contratto il COVID 19 e sulla somministrazione del vaccino per COVID 19 nei pazienti affetti da AGS (quanti e quali eventuali effetti collaterali).
• AGS e terapia:
  Evidenziati i vari stadi del meccanismo patogenetico in cui si potrebbe intervenire con terapie, come già illustrato l’anno scorso, attualmente si stanno impiegando:

1. antiretrovirali che agiscono impedendo l’accumulo di frammenti di DNA e RNA che possono essere responsabili di “accendere” la malattia
2. Jak- inibitori che bloccano le conseguenze dell’attivazione dell’interferone

la conoscenza dei meccanismi patogenetici alla base della malattia ha reso disponibili, in via teorica, anche altre molecole, ma la loro efficacia deve ancora essere provata.
Risultati preliminari dell’impiego di Jak inibitori e Immunoglobuline su 3 pazienti seguiti a Brescia:

1. Una bambina con mutazione RNASEH2B, già in cura con Ig sottocute, a distanza di 10 mesi dall’inizio della terapia con Jak-inibitori ha presentato un miglioramento non tanto nelle competenze motorie, quanto in quelle cognitive e comunicativo-linguistiche e relazionali; occorre però ancora attendere prima di poter attribuire il miglioramento alla terapia piuttosto che alla naturale evoluzione della malattia nel suo caso. Risulteranno utili al riguardo gli studi che vengono condotti in collaborazione con il Children’s Hospital atti a delineare con più precisione le linee evolutive.
2. Un Case Report (pubblicato alla fine del 2021) riguardante l’impiego del Jak-inibitore associato a Ig su una bambina che presenta mutazione ADAR1. L’inizio della terapia è avvenuto all’età di 40 mesi. A 60 mesi il quadro neuroradiologico risultava stabilizzato e la paziente ha presentato un progressivo e lento ricupero delle competenze grosso-motorie, legate anche all’ evoluzione naturale dello sviluppo della bambina, ma sicuramente favorite dalla terapia che pare proprio aver arrestato la fase sub-acuta e il decorso progressivo della malattia.
   
   Alcune strutture di ricerca che studiano molecole per i farmaci sono interessate a definire protocolli per iniziare a testare nuove molecole: la Biogen, la Transposon Therapeutics e la Ventus Therapeutics. Come già riferito l’anno scorso, la Biogen ha inserito la Prof.ssa Fazzi e la Prof. Orcesi nell’Advisory Board di esperti AGS per definire il protocollo ideale per un eventuale trial.
   Si procederà a un sondaggio tra le famiglie per capire chi sarebbe interessato a partecipare a eventuali trials terapeutici. Quello in fase più avanzata di preparazione risulta essere quello proposto dalla Transposon che testerà un farmaco somministrato per via orale; vengono illustrati finalità e criteri di arruolamento pazienti e valutazioni che saranno eseguite nel corso dello studio.

• Ricerca:
     -  Tra le collaborazioni dei centri di Pavia, Brescia e Milano si segnala che lo studio illustrato lo scorso anno, relativo all’epilessia nella sindrome di Aicardi-Goutières e condotto soprattutto dalla Dott.ssa Varesio, è stato da lei presentato a Losanna nel marzo 2022 in occasione della 48° Reunion de la SENP (Società Europea di Neurologia Pediatrica) come comunicazione orale; lo studio dal titolo “The epileptology of Aicardi-Goutières syndrome: electro-clinical-phenotype and clinical-radiological correlation” è stato apprezzato a livello internazionale.
     -  Altro aspetto della ricerca è la prosecuzione della collaborazione con il Children’s Hospital of Philadelphia all’interno del Grant NIH: “Clinical Outcomes in Aicardi_Goutières Syndrome” ; i medici della I.A.G.S.A. partecipano a uno degli scopi del trial incluso nello studio, cioè definire scale per la misura di outcome funzionali più specifiche e sensibili per valutare pazienti con AGS , utili sia per definire la  storia naturale di malattia che per valutare effetti delle terapie. Le scale attualmente in uso infatti dimostrano spesso di non essere sufficientemente sensibili e non riuscire a rilevare cambiamenti. Si stanno preparando i dati da condividere con gli americani (Prof.ssa Vanderver, Dott.ssa Adang, Dott. Gavazzi): sono dati di storia naturale che ci sono stati richiesti perché da sempre i bambini sono stati seguiti a Pavia , Brescia e Milano in maniera scrupolosa e hanno eseguito molte valutazioni: i dati saranno condivisi in forma del tutto anonima per essere confrontati con quelli dei bambini che presso il CHOP sono trattati con Jak-inibitori.
  Si sta procedendo alla fase di ottenimento dell’approvazione da parte dei Comitati Etici di Brescia e Pavia, passaggio indispensabile per poter condividere i dati seppur in forma anonima, oltre alla richiesta del consenso delle famiglie.
     -  All’interno del medesimo studio è sempre in corso il progetto, già illustrato l’anno scorso, di raccogliere i pazienti che presentano stessa mutazione RNASEH2B omozigoti (mutazione più frequente); si vuole comprendere, studiando più a fondo sia dal punto di vista clinico che di laboratorio ( presenza di altre mutazioni nel DNA,  analisi di trascrittomica  ecc.), come mai all’interno dello stesso gruppo circa metà dei pazienti presentino sintomi severi mentre l’altra metà abbia sintomi intermedi o lievi. Si vorrebbe capire cosa, a parità di mutazione, protegga dallo sviluppare un quadro clinico severo. L’unione dei dati italiani con quelli americani ha permesso di raggiungere una casistica di 42 pazienti, rendendo più significativo lo studio in corso.
• Pubblicazioni:
     -  Due articoli relativi al già citato lavoro di collaborazione internazionale per la messa a punto di linee guida per la diagnosi e il trattamento delle interferonopatie tra le quali compaiono anche quelle relative all’Aicardi-Goutières cui i medici I.A.G.S.A. hanno partecipato quali esperti dell’AGS: “The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of  Rheumatology  Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type 1 Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI and AGS” Arthritis Rheumatol. 2022 May;74(5):735-751; Ann Rheum Dis. 2022 May;81(5):601-613)
     -  Di recente pubblicazione un articolo che riporta i risultati di uno studio condotto in associazione al gruppo della Dott.ssa Kajaste del San Raffaele: “DNA damage contributes to neurotoxic inflammation in Aicardi-Goutières syndrome astrocytes”.
  Pavia e soprattutto Brescia avevano contribuito fornendo campioni di cellule staminali pluripotenti indotte (iPS: cellule indifferenziate che possono differenziarsi nelle varie linee cellulari, anche neuronali, astrociti ecc.). Il lungo e molto impegnativo studio ha evidenziato come non solo l’interferone può essere responsabile dei sintomi, ma sembra che anche il danno al DNA possa essere una delle principali cause scatenanti per la neurotossicità a livello degli astrociti.
  La I.A.G.S.A., nella persona della Presidente, sta cercando di organizzare un incontro con la Dott.ssa Kajaste  così da avere direttamente da lei ragguagli sullo studio condotto e sulle sue conclusioni.
     -  Un altro lavoro (non dei medici I.A.G.S.A.) ha sottolineato questo aspetto del danno al DNA e ai i meccanismi di riparazione del DNA come fattori patogenetici importanti per AGS:  sono stati pubblicati due articoli su Neuron :  “Genome instability independent of type I interferon signaling drives neuropathology caused by impaired ribonucleotide excision repair” ( Neuron, 2021 Dec 15;109(24):3962-3979 ) e  il suo relativo commento “ DNA damage rather than type I IFN signaling is the primary mediator of neural dysfunction in Aicardi-Goutières syndrome after RNASEH2 disruption” (Neuron 2021 Dec 15;109(24):3897-3900). A sottolineare quindi che probabilmente ci sono altri meccanismi, oltre a quello dell’interferone, che sono implicati nell’attivazione dell’autoinfiammazione nell’AGS; studiarli apre altre prospettive anche per eventuali terapie.
  -  Nonostante la pandemia e le relative difficoltà sono state prodotte in tutto dai medici I.A.G.S.A. 10 pubblicazioni nel periodo Marzo 2021 – Aprile 2022 (vedi elenco dettagliato nel paragrafo finale su pubblicazioni)
   
• Pubblicazioni di lavori a cui non hanno partecipato i medici della I.A.G.S.A., ma da segnalare come importanti aggiornamenti:
  1) Come già altre volte accennato, i pazienti americani, più frequentemente dei bambini europei, presentano sintomi sistemici che interessano oltre la cute, in modo più grave, anche cuore, polmoni, fegato; il motivo è ancora ignoto. Nel caso di un bambino americano l’impiego del jak-inibitore ha avuto un effetto importante su un problema cardiaco piuttosto serio.
  Questo caso è stato descritto in un Case Report pubblicato sulla rivista Rheumatology sotto forma di Lettera agli Editori col titolo: “Efficacy of baricitinib on chronic pericardial effusion in a patient with Aicardi–Goutières syndrome” a cura del gruppo della Dott.ssa Vanderver.
  2) Pubblicato sul Journal of Clinical Immunology  l’articolo “Mutations in RNU7-1 Weaken Secondary RNA Structure, Induce MCP-1 and CXCL10 in CSF, and Result in Aicardi-Goutières Syndrome with Severe End-Organ Involvement” che descrive uno studio condotto dal gruppo belga  di Leslie Naesens, a cui ha partecipato anche il  Prof. Crow,   in cui sono stati raccolti pazienti che presentano questa nuova mutazione del gene   AGS 9/RNU7-1 : si è visto che  questi pazienti sono più a rischio di sviluppare sintomi sistemici, per cui necessitano di un monitoraggio più attento per fegato, funzionalità renale, cuore, pressione.
  A questo studio non hanno partecipato i medici I.A.G.S.A. ; nella casistica I.A.G.S.A. raccolta, per ora, è presente un solo caso con questa mutazione; nella nostra casistica  inoltre si è notato che molto raramente (ad eccezione dei pazienti con mutazione in IFIH1) si presentano sintomi sistemici.
  Si sottolinea comunque che questi attenti controlli della funzionalità dei vari organi la cui regolarità viene raccomandata, vengono comunque eseguiti regolarmente da anni in tutti i pazienti che si rivolgono ai centri di riferimento di Brescia, Pavia e Milano, proprio perché i sintomi possono non presentarsi in maniera acuta e/o clinicamente evidente.
  3) Un lavoro recente segnala un altro sintomo associato all’AGS, opsoclono-mioclono, sintomatologia solitamente immunomediata. Il gruppo australiano insieme al Prof. Crow ha descritto il caso di 3 bambini che come primo sintomo dell’AGS hanno presentato l’opsoclono-mioclono (movimenti oculari disorganizzati) con una patogenesi autoimmune e hanno risposto alla terapia immunomodulante. Nessuno dei pazienti da noi conosciuti ha mai mostrato questo sintomo.
   
• Lavori Pubblicati dai medici IAGSA (2021-2022)

1. 1. Cetin Gedik, K., Lamot, L., Romano, M., Demirkaya, E., Piskin, D., Torreggiani, S., Adang, L. A., Armangue, T., Barchus, K., Cordova, D. R., Crow, Y. J., Dale, R. C., Durrant, K. L., Eleftheriou, D., Fazzi, E. M., Gattorno, M., Gavazzi, F., Hanson, E. P., Lee-Kirsch, M. A., Montealegre Sanchez, G. A., … Goldbach-Mansky, R. (2022). The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology Points to Consider for Diagnosis and Management of Autoinflammatory Type I Interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI, and AGS. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 74(5), 735–751.
   2. Giordano, A., Luciani, M., Gatto, F., Abou Alezz, M., Beghè, C., Della Volpe, L., Migliara, A., Valsoni, S., Genua, M., Dzieciatkowska, M., Frati, G., Tahraoui-Bories, J., Giliani, S. C., Orcesi, S., Fazzi, E., Ostuni, R., D'Alessandro, A., Di Micco, R., Merelli, I., Lombardo, A., … Kajaste-Rudnitski, A. (2022). DNA damage contributes to neurotoxic inflammation in Aicardi-Goutières syndrome astrocytes. The Journal of experimental medicine, 219(4), e20211121.
   3. Cetin Gedik, K., Lamot, L., Romano, M., Demirkaya, E., Piskin, D., Torreggiani, S., Adang, L. A., Armangue, T., Barchus, K., Cordova, D. R., Crow, Y. J., Dale, R. C., Durrant, K. L., Eleftheriou, D., Fazzi, E. M., Gattorno, M., Gavazzi, F., Hanson, E. P., Lee-Kirsch, M. A., Montealegre Sanchez, G. A., … Goldbach-Mansky, R. (2022). The 2021 European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis and management of autoinflammatory type I interferonopathies: CANDLE/PRAAS, SAVI and AGS. Annals of the rheumatic diseases, 81(5), 601–613.
   4. Cattalini, M., Galli, J., Zunica, F., Ferraro, R. M., Carpanelli, M., Orcesi, S., Palumbo, G., Pinelli, L., Giliani, S., Fazzi, E., & Badolato, R. (2021). Case Report: The JAK-Inhibitor Ruxolitinib Use in Aicardi-Goutieres Syndrome Due to ADAR1 Mutation. Frontiers in pediatrics, 9, 725868.
   5. Piccoli C, Bronner N, Gavazzi F, Dubbs H, De Simone M, De Giorgis V, Orcesi S, Fazzi E, Galli J, Masnada S, Tonduti D, Varesio C, Vanderver A, Vossough A, Adang L. Late-Onset Aicardi-Goutières Syndrome: A Characterization of Presenting Clinical Features. Pediatr Neurol. 2021 Feb;115:1-6.
   6. De Giorgis V, Varesio C, Viri M, Giordano L, La Piana R, Tonduti D, Roncarolo F, Masnada S, Pichiecchio A, Veggiotti P, Fazzi E, Orcesi S; Italian AGS Study Group. The epileptology of Aicardi-Goutières syndrome: electro-clinical-radiological findings. Seizure. 2021 Mar;86:197-209.
   7. Lodi L, Melki I, Bondet V, Seabra L, Rice GI, Carter E, Lepelley A, Martin-Niclós MJ, Al Adba B, Bader-Meunier B, Barth M, Blauwblomme T, Bodemer C, Boespflug-Tanguy O, Dale RC, Desguerre I, Ducrocq C, Dulieu F, Dumaine C, Ellul P, Hadchouel A, Hentgen V, Hié M, Hully M, Jeziorski E, Lévy R, Mochel F, Orcesi S, Passemard S, Pouletty M, Quartier P, Renaldo F, Seidl R, Shetty J, Neven B, Blanche S, Duffy D, Crow YJ, Frémond ML. Differential Expression of Interferon-Alpha Protein Provides Clues to Tissue Specificity Across Type I Interferonopathies. J Clin Immunol. 2021 Apr;41(3):603-609.
   8. Garau J, Sproviero D, Dragoni F, Piscianz E, Santonicola C, Tonduti D, Carelli S, Tesser A, Zuccotti GV, Tommasini A, Orcesi S, Pansarasa O, Cereda C. Hydroxychloroquine modulates immunological pathways activated by RNA:DNA hybrids in Aicardi-Goutières syndrome patients carrying RNASEH2 mutations. Cell Mol Immunol. 2021 Mar 11.
   9. Mura E, Masnada S, Antonello C, Parazzini C, Izzo G, Garau J, Sproviero D, Cereda C, Orcesi S, Veggiotti P, Zuccotti G, Dilillo D, Penagini F, Tonduti D. Ruxolitinib in Aicardi-Goutières during SARS-CoV-2 infection: A case report. Clin Immunol. 2021 Apr 28;227:108743. syndrome. Metab Brain Dis. 2021 Jun;36(5):859-863.
   10. Badolato R, Cattalini M, Scaduto R, Roversi S, Galli J, Ferraro RM, Cortesi M, Orcesi S, Giliani S, Fazzi E. IFN-α levels in ruxolitinib-treatead Aicardi-Goutières patient  Clin Immunol. 2021 Jun;227:108743