ATTIVITA' SCIENTIFICA

Aggiornamenti attività scientifica maggio 2022 – aprile 2023  

Vengono attualmente annoverati nella casistica raccolta 129 soggetti, circa la metà dei quali seguiti nel tempo dai medici referenti IAGSA negli ospedali di riferimento attuali: Istituto Mondino di Pavia (Prof.ssa Orcesi e Dott.ssa Varesio), Spedali Civili di Brescia (Prof.ssa Fazzi, Prof.ssa Galli), Ospedale Buzzi di Milano (Dott. Tonduti).

• Procede nei vari step la collaborazione con il Children’s Hospital di Philadelphia ad un progetto di ricerca nell’ambito del quale Brescia e Pavia partecipano per quanto riguarda gli aspetti clinici, la raccolta di dati sulla storia naturale di malattia e la creazione di nuove misure di outcome specifiche per AGS, come già illustrato in precedenti relazioni.
• Sono in fase di pubblicazione i risultati di uno studio sulla variabilità fenotipica in soggetti che presentano la stessa mutazione omozigote in AGS2/RNASEH2B, mutazione più frequente nella popolazione europea e in particolare in quella italiana.                                           
  Grazie alla collaborazione multicentrica che si è instaurata, è stato possibile raccogliere una casistica, più ampia che in passato, di 42 pazienti. Dal punto di vista clinico 22 presentano un quadro clinico piuttosto grave, 12 moderato (ad esempio un problema motorio piuttosto grave, ma con buon utilizzo degli arti superiori e buone capacità cognitive) e 8 con uno sviluppo con lievi segni e con ottime capacità.   Una conclusione emersa dallo studio è che i bambini che hanno avuto un esordio della malattia precoce più frequentemente presentano un quadro più grave, mentre non è vero il contrario, cioè che un esordio più tardivo garantisca lo sviluppo di un quadro più lieve.   Un altro aspetto è emerso in relazione all’irritabilità che sembra essere, se presente, un aspetto prognostico negativo all’esordio. L’assenza di sintomi extrapiramidali sembra predire un’evoluzione migliore. Nessun altro elemento clinico è emerso come “predittore” all’esordio dell’evoluzione del quadro.
• In un sottogruppo di questi bambini è stato studiato il profilo di metilazione del DNA; si è visto che bambini con fenotipo diverso hanno un profilo di
  metilazione differente. I risultati di questo studio sono contenuti nella pubblicazione dal titolo: “Altered DNA methylation end gene expression predict disease severity in patients with Aicardi-Goutières syndrome”, ove si include un ringraziamento alla IAGSA per aver partecipato al finanziamento di questa ricerca.
• Sono stati poi pubblicati altri due studi volti ad approfondire il ruolo dei mitocondri:  
               i) “Characterization of Mitochondrial Alterations in Aicardi-Goutières Patients Mutated    in RNASEH2A and RNASEH2B Genes”, e
                ii) “Comparison between D-loop methylation and mtDNA copy number in patients with Aicardi- Goutières Syndrome”;
   in entrambi i lavori la IAGSA ha fornito il suo supporto mediante il contributo alla ricerca e il sostegno ai medici.
• Uno studio analogo che si occupa dell’analisi di trascrittomica è condotto dalla Dott.ssa Garau su pazienti con mutazione RNASEH2B e fenotipo diverso. Il progetto: “Trascriptome and Exome analysis of RNASEH2B patients with heterogeneus phenotypes”, ha vinto un bando finanziato dalla AAGSA:
  “Rare Researcher Grant” ed è ancora in corso di analisi.
• Presso gli Spedali Civili di Brescia proseguono i trattamenti con Jak inibitore (Ruxolitinib) + Ig sottocute iniziati nel 2018 su una bambina con mutazione
  ADAR1 e nel 2021 su una paziente con mutazione RNASEH2B.
   I dati raccolti sono stati oggetto di analisi; i risultati dei due studi sono stati unificati e presentati al congresso SENP (17 – 18 marzo 2023) con il titolo:
  “Janus kinase Inhibitors treatment in Aicardi-Goutières Syndrome”.
  Nel Marzo di quest’anno è stato iniziato il trattamento con Baricitinib in un’altra paziente, mentre prosegue il monitoraggio di un paziente con sospetta diagnosi di AGS che è in terapia con Baricitinib.
• Nel marzo 2023 è stato avviato il trial farmacologico TPN-101-AGS-201, che verrà presentato a breve alle famiglie; presso la struttura di Brescia è stato reclutato il 29 marzo il primo paziente (AGS di 32 anni) e il 18 aprile effettuato il primo screening per firma dell’interferone, esami ematici ed urinari, come previsto dal protocollo del trial. A breve sarà coinvolto anche l’istituto Mondino di Pavia. 
• Presso l’Ospedale V. Buzzi di Milano sono in corso due studi che coinvolgono direttamente o indirettamente l’AGS.
  1. 1. Il primo, “From neonatal screening towards treatment of leukodystrophies”, ha come obiettivo lo studio dello screening neonatale dell’adrenoleucodistrofia, ma presenta la possibilità che i pazienti con AGS siano falsi positivi dello screening per l’adrenoleucodistrofia; sembra infatti che il medesimo marcatore, che risulta aumentato nei pazienti con ALD, possa essere aumentato anche nei neonati con AGS.
        L’individuazione di pazienti con sindrome di Aicardi-Goutières è obiettivo secondario di questo studio.
     2. Il secondo studio in corso presso l’Ospedale Buzzi, condotto dalla Dott.ssa Cereda, "Functional characterization of the IFIH1 mutations in Aicardi-Goutières Syndrome: cytosolic RNA sensors and novel molecular regulators", riguarda i pazienti con mutazione IFIH1 e un approfondimento su quali siano i meccanismi di base specifici a mutazioni di questo gene.
        Anche presso l’Ospedale Buzzi due pazienti AGS sono in trattamento con Jak inibitori (Ruxolitinib), uno con mutazione RNASEH2B e l’altro con mutazione ADAR1.